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黄酮唑醇类化合物及其制备方法

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黄酮 唑醇类 化合物 及其 制备 方法
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1、将1,2,4-三氮唑(0.35g, 5mmol)、 碳酸钾(0.69g, 5mmol)和适 量乙腈。 0048 实施例2: 0049 化合物I-1的制备 0050 0051 在100mL圆底烧瓶中,经浓缩、 萃取、 柱层析分离、 重结晶、 干燥等后处理, 即得2.8g化合物II-1, 产率75.71.16g, 12.6mmol)和适量乙腈, 控温50搅拌反应16h。 薄层色谱跟踪至反应结束, 再黄酮(3.00g, 12.6mmol), 碳酸钾(1.73g, 12.6mmol)、 环氧 氯丙烷(044 实施例1 0045 化合物II-1的制备: 0046 0047 在100mL圆底烧瓶中, 将2。

2、型糖尿病药物中的应 用。 0043 下面结合实施例对本发明技术方案及其有益效果做进一步的说明: 0A 5 减少副产物的生成, 提高产率。 0042 本发明还提供了上述黄酮唑醇类化合物在制备预防或治疗冷却至室温。 温度的控制既能提高反应活性, 同时 说明书 3/9 页 5 CN 107118203 方式中, 步骤2)所述唑类化合物、 无机碱试剂和有机溶剂的 反应温度为4080,反应0.52.5h后比, 使便宜、 易得的原料稍过量, 确保不易得的中间体尽量反 应完全。 0041 在本发明优选的实施: 12.0,所述有机溶剂为丙酮、 乙腈或乙醇,所述无机碱试剂为碳酸钾 或碳酸钠。 控制反应体系投量在。

3、本发明优选的实施方式中, 步骤2)所述中间体 唑类化合物 无机碱试剂的反应 摩尔比为1: 11.4 0039 在本发明优选的实施方式中, 步骤1)所述搅拌反应温度为50,反应时间16h。 0040 II、 唑类化合物、 碳酸钾和乙醇溶剂回流搅拌反应, 即制得通式I所示黄 酮唑醇类化合物; 0038钾、 环氧氯丙烷于适量乙腈中控温50搅拌反应16h即得到中间体 II。 0036 0037 将中间体入中间体II, 回流搅拌反应至结束, 即 得通式I表示的黄酮唑醇类化合物。 0035 将黄酮、 碳酸充分搅拌反应, 即得到中间体II; 2)将唑类化 合物、 无机碱试剂和有机溶剂混合并充分反应后, 加提。

4、供了上述黄酮唑醇类化合物的制备方法, 包括如下 步骤: 1)将黄酮、 碳酸钾、 环氧氯丙烷于乙腈中 在本发明优选的实施方式中, 所述盐是盐酸盐、 硝酸盐或醋酸盐。 0034 本发明一种典型的实施方式-5-硝基苯并咪唑、 2-甲 基苯并咪唑、 5,6-二甲基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团。 00332-甲基咪唑、 4- 硝基咪唑、 2-甲基-5-硝基咪唑、 苯并咪唑、 6-硝基苯并咪唑、 2-甲基料易得, 成本低。 0032 在本发明相对具体的实施方式中, Im选自1位取代的1,2,4-三唑、 药物与唑醇片段拼合, 设计合成了一类结构新 颖的黄酮唑醇类化合物。 合成路线短, 制备方法简单, 原基。

5、; Im为唑类基团; 或上述化合物在药学上可接收的盐。 0031 本发明利用药物拼合原理, 将黄酮、 烷基或羟基; R2为氢、 烷基或羟基; R3为氢、 烷基或羟基; R4为氢、 烷 基、 羟基或硝式为: 说明书 2/9 页 4 CN 107118203 A 4 0029 0030 其中:R1为氢试剂制造厂商所建议的条件进行。 0028 本发明一种典型的实施方式提供了一种黄酮唑醇类化合物, 其通的优选实施 例进行详细的描述。 优选实施例中未注明具体条件的实验方法, 通常按照常规条件, 或按照 性抑制曲线 具体实施方式 0027 为了使本发明的目的、 技术方案和有益效果更加清楚, 下面对本发明制。

6、曲线 0025 图7化合物I-7的PTP1B活性抑制曲线 0026 图8化合物I-8的PTP1B活线 0023 图5化合物I-5的PTP1B活性抑制曲线 0024 图6化合物I-6的PTP1B活性抑0021 图3化合物I-3的PTP1B活性抑制曲线 0022 图4化合物I-4的PTP1B活性抑制曲19 图1化合物I-1的PTP1B活性抑制曲线 0020 图2化合物I-2的PTP1B活性抑制曲线 决临床治疗问题,为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的治疗药物提供了基本的理论依 据。 附图说明 00活性可 达到10-7。 该类化合物有望为临床抗微生物治疗提供更多高效、 安全的候选药物, 有助于解 ,。

7、本发明合成的黄酮咪唑 类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B均表现出明显的抑制作用,其中I-7化合物的抑酶0017 本发明的有益效果在于: 0018 对体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示。 0016 此外, 本发明还提供了上述黄酮唑醇类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物 中的应用。 步骤2)所述唑类化合物、 无机碱试剂和有机溶剂的反应温度为4080 ,反应0.52.5h后冷却至室温2.0),所述有机溶剂为丙酮、 乙腈或乙醇,所述无机碱试剂为碳酸钾或碳酸钠。 0015 进一步地, 4 进一步地, 步骤2)所述中间体 唑类化合物 无机碱试剂的反应摩尔比为1: (1 1.4): (1黄。

8、酮 唑醇类化合物。 0013 进一步地, 步骤1)所述搅拌反应温度为50,反应时间16h。 001 无机碱试剂和 有机溶剂混合并充分反应后, 加入中间体II, 回流搅拌反应至结束, 即得通式I表示的 1)将黄酮、 碳酸 钾、 环氧氯丙烷于乙腈中充分搅拌反应, 即得到中间体II; 2)将唑类化合物、盐是盐酸盐、 硝酸盐或醋酸盐。 0012 本发明另一方面提供了上述黄酮唑醇类化合物, 包括如下步骤:、 2-甲基苯并咪唑、 5,6-二甲 基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团。 0011 进一步地, 所述-硝基咪唑、 2-甲基-5-硝 基咪唑、 苯并咪唑、 6-硝基苯并咪唑、 2-甲基-5-硝基苯并咪唑物。

9、药学上可接受的盐。 0010 进一步地, Im选自1位取代的1,2,4-三唑、 2-甲基咪唑、 4 1/9 页 3 CN 107118203 A 3 基、 羟基或硝基; Im为唑类基团; 或上述化合R1为氢、 烷基或羟基; R2为氢、 烷基或羟基; R3为氢、 烷基或羟基; R4为氢、 烷 说明书性测试。 0007 本发明一方面提供了一种黄酮唑醇类化合物, 其通式为: 0008 0009 其中:构新颖的黄酮咪唑醇类化合物及其制备方法, 同 时对其进行了初步的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活的不足, 本发明利用药物拼合原理将具有生物活性的甲硝唑中的咪 唑醇片段与黄酮药物拼合, 提供了一种结杂。

10、环修饰黄酮, 但迄今为止还没有甲硝唑片段修 饰的黄酮的工作报道。 发明内容 0006 针对现有技术 酸酶1B及其抑制剂有望为治疗2型糖尿病提供一个新的靶点。 0005 目前, 已有大量工作致力于各种。 研究表 明, 蛋白酪氨酸磷酸酶1B与2型糖尿病的发生、 发展有密切的关系, 深入研究蛋白酪氨酸磷节蛋白, 通过催化胰岛素受体 及胰岛素受体底物酪氨酸残基的去磷酸化对胰岛素信号转导起重要的负调控作用、 毒副作用更小的黄 酮类新化合物。 0004 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种重要的胞内调工作者着力于对黄酮进行结构改造, 一方面增强其溶解度, 提高生物利用度; 另一方面力求研发出活性更强而。

11、天然类黄酮, 结构复杂, 溶解度差, 生理 活性利用率不高, 限制了其临床广泛应用, 因此, 科研重要的天然有机化合物, 具有广谱的生理及药理 活性, 毒性低、 生物活性强, 是中药的重要成分。 然望获得 药代动力学性质好、 毒副作用低及生物活性高的药物。 0003 黄酮类化合物(亦称类黄酮)一类成试剂对革兰阴性菌 有较强的作用效果。 目前, 已有大量工作致力于以甲硝唑作为先导化合物的研发, 期发新型的具有潜在抗微生物活性的硝基 咪唑类衍生物发展迅速, 展现出极大的开发价值。 甲硝唑是有效的合跃, 备受关注。 硝基咪唑如甲硝唑、 苄硝唑、 奥 硝唑、 塞克硝唑是一类重要的取代咪唑。 研究与开的。

12、咪唑环构筑的咪唑类衍生物具有宽广的应用潜力。 尤其是咪唑类 化合物作为抗细菌药物的研究与开发日益活非共价键相互作用, 如氢键、 与金属离子配位、 疏水作用、 - 堆积及静电作 用等, 以这种特殊结构 0002 唑类化合物作为一类重要的芳香氮杂环, 其双氮原子及独特的五元芳香杂环结构 使其易发挥多种合成领域,具体地涉及一种黄酮唑醇类化合物, 或此类化 合物药学上可接受的盐,及其制备方法。 背景技术 107118203 A 2 黄酮唑醇类化合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机化合物2所述的黄酮唑醇类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应 用。 权利要求书 1/1 页 2 CN物。

13、、 无机碱试剂和有机溶剂的反应温度为4080,反应0.52.5h后冷却至室 温。 8.权利要求1或钠。 7.根据权利要求5或6所述的黄酮唑醇类化合物的制备方法, 其特征在于, 步骤2)所述 唑类化合尔比为1:(11.4):(12.0),所述有机溶剂为丙酮、 乙腈或乙醇,所述无机碱试剂为碳酸钾或碳酸述的黄酮唑醇类化合物的制备方法, 其特征在于, 步骤2)所述中间 体 唑类化合物 无机碱试剂的反应摩的制备方法, 其特征在于, 步骤1)所述搅拌 反应温度为50,反应时间16h。 6.根据权利要求4所回流搅拌反应至结束, 即得通式I 表示的黄酮唑醇类化合物。 5.根据权利要求4所述的黄酮唑醇类化合物即。

14、得到中间体II; 2)将唑类化合物、 无 机碱试剂和有机溶剂混合并充分反应后, 加入中间体II, 醇类化合物的制备方法, 包括如下步骤: 1) 将黄酮、 碳酸钾、 环氧氯丙烷于乙腈中充分搅拌反应, 化合物, 其特征在于, 所述盐是盐酸盐、 硝酸盐或 醋酸盐。 4.一种权利要求13中任一所述的黄酮唑-甲基苯并咪唑、 5,6-二甲基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团。 3.根据权利要求1所述的黄酮唑醇类咪唑、 2-甲基-5-硝基咪唑、 苯并咪唑、 6-硝基苯并咪唑、 2-甲基-5- 硝基苯并咪唑、 2的黄酮唑醇类化合物, 其特征在于, Im选自1位取代的1,2,4-三 唑、 2-甲基咪唑、 4-硝基、。

15、 烷基、 羟基 或硝基; Im为唑类基团; 或上述化合物药学上可接收的盐。 2.根据权利要求1所述式为: 其中:R1为氢、 烷基或羟基; R2为氢、 烷基或羟基; R3为氢、 烷基或羟基; R4为氢118203 A 2017.09.01 CN 107118203 A 1.一种黄酮唑醇类化合物,其通、 安全的候选药物, 有助于解决临 床治疗问题。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 107路线短, 制备方法简单, 原料易得, 成本低, 因此, 该类化合物有望为2型糖尿病治疗 提供更多高效本发明为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点 的2型糖尿病药物提供了基本的理论依据。 该类 化合物的合成T。

16、P1B)活性检测结果显示, 本发明合成的黄酮 唑醇类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作 用, 接受 的盐。 此外,本发明还提供了上述黄酮唑醇类化 合物的制备方法。 体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PR3为氢、 烷基或羟基; R4为氢、 烷基、 羟基或硝 基; Im为唑类基团; 或上述化合物药学上可明提供了一种由以下通式I表示的化合 物,其中:R1为氢、 烷基或羟基; R2为氢、 烷基或羟 基; 1P 3/10(2006.01) (54)发明名称 黄酮唑醇类化合物及其制备方法 (57)摘要 本发t.Cl. C07D 407/12(2006.01) C07D 405/12(2006.01) A674)专利代理机构 太原倍智知识产权代理事务 所(普通合伙) 14111 代理人 张宏 (51)In盐城师范学院 地址 224051 江苏省盐城市开放大道50号 (72)发明人 张玲殷子健张莉周静 (21)申请号 201710541457.7 (22)申请日 2017.07.05 (71)申请人 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日。

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